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上海博导细胞子刊揭示新信号通路

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来源: 作者: 2019-07-02 14:06:10

上海博导《细胞》子刊揭示新信号通路

生物通综合:来自上海生命科学研究院的消息,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所,分子细胞生物学实验室,分子生物学国家重点实验室的研究人员发现Nudel蛋白在细胞迁移过程中通过Cdc42GAP调节Cdc42的活性,从而揭示了一条新的调节Cdc42的信号通路,对于深入了解细胞迁移的调节机制有重要意义。这一研究成果公布在最新一期(3月11日)《Developmental Cell》杂志上。

领导这一研究的是生化与细胞所的朱学良博士,其早年毕业于中国科技大学生物系,后以联合培养方式先后在加州大学圣地亚哥分校病理系及德州大学圣安东尼奥健康科学中心生物技术研究所进行四年博士论文工作,从事肿瘤抑制蛋白Rb功能的研究。现任中国科学院分子细胞生物学重点试验室主任。细胞迁移是指细胞在固体支持物上的爬行运动。迁移是动物细胞的一种基本生命活动,在胚胎发育、神经系统形成、免疫等过程中都有重要作用,也与肿瘤转移密切相关。Cdc42是一种鸟嘌呤三核苷酸(GTP)酶,可以在活性形式和非活性形式间转换,从而作为分子“开关”在细胞迁移中行使多种重要的调节功能。Cdc42被鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)激活,从而处于“开启”状态;活性的Cdc42可被GTP酶激活蛋白(GAP)失活,从而处于“关闭”状态。通常Cdc42只在位于细胞运动前缘的区域被激活。这种区域性的激活引起了微管和微丝等细胞骨架的极性分布,从而规定了细胞爬行的方向。在迁移过程中,细胞还会经常改变方向。因此,只有严格而且动态地控制处于活性状态的Cdc42的含量和分布,才能实现正常的迁移。过去的研究发现诱导细胞迁移的外界信号可以通过GEF区域性地激活Cdc4美记联盟警告鹈鹕若不让健康的浓眉打球会面临罚款2。然而,对于细胞在迁移过程中如何利用GAP调节Cdc42的活性,却所知甚少。朱学良研究员的两位博士生沈义栋和李宁发现,血清等诱导细胞迁移的外界刺激可以通过激活蛋白激酶Erk使Nudel磷酸化。磷酸化的Nudel会富集到细胞的运动前缘。在那里Nudel通过与Cdc42竞争结合Cdc42的一个GAP蛋白-Cdc42GAP使由GEF激活的Cdc42能维持在活性状态。另一方面,过多的活性Cdc42也可以通过与Nudel竞争结合Cdc42GAP而失活。这一机理显然有助于细胞在迁移过程中对Cdc42的活性进行精细的动态调节。

原文摘要:Developmental Cell, Vol 14, , 11 March 2008Nudel Binds Cdc42GAP to Modulate Cdc42 Activity at the Leading Edge of Migrating Cells『Abstract』

附:朱学良 所系名称 生化与细胞所 Mail地址 xlzhu@

人物简介:1985年毕业于中国科技大学生物系,1988年在该校获硕士学位。1990年赴美,以联合培养方式先后在加州大学圣地亚哥分校病理系及德州大学圣安东尼奥健康科学中心生物技术研究所进行四年博士论文工作,从事肿瘤抑制蛋白Rb功能的研究。1995年在中国科技大学生物系任讲师,同年在中科院上海细胞所获博士学位,并成为上海生命科学研究中心的博士后兼课题组长。1997年被聘为研究组长,副研究员,1999年晋升研究员,博士生导师。同年转入中科院上海生命科学研究院生化与细胞所。2001年3月至8月在加州大学伯克利分校进行访问研究。2001年获国家杰出青年基金支持。现任中国科学院分子细胞生物学重点试验室主任、所学位委员会主席、所长助理;《细胞生物学杂志》副主编、《实验细胞学报》、《生物化学与生物物理学报》、《Cell Research》编委;全国膜与细胞生物物理专业委员会委员、中国及上海细胞生物学会理事。研究工作:细胞作为生命的基本单位,其分裂、运动等活动以其动态、复杂、精巧及完美展现出强烈的吸引力,也是我们的研究兴趣之所在。有丝分裂是是细胞得以增殖的关键之一。有丝分裂中遗传物质精确均等分配到两个子细胞中的复杂的分子机制一直是生命科学研究中的热点。而细胞运动与胚胎发生、组织器官形成、免疫系统功能看了这么多年三国你知道说曹操曹操到这句谚语的故事吗等均有密切的关系。细胞的生命活动是由一系列的途径或通路来调控的,各种途径又融为一体,组成既相互制约,又相辅相成的调控络。我们试图利用分子细胞生物学等手段,通过对蛋白-蛋白之间的相互关系的研究,了解上述活动的整体作用机理。我们目前的研究主要集中在胞质动力蛋白(cytoplasmic dynein)通路的调节机理。胞质dynein是一个大的蛋白质复合体,包含两个约550KDa的重链(DHC)、三至四条74KDa的中链、四条约55KDa的中轻链和若干条KDa的轻链。Dynein犹如细胞内沿微管“公路”高速行驶的机车,负责产生推拉力量或运送各种“货物”。Dynein主要负责向微管负端的运动,而kinesin家族的驱动蛋白则向微管正端运动。Cytoplasmic dynein参与细胞的多种重要活动治蜀兴川行大道选贤举能济天下。首先,dynein在有丝分裂中具有复杂的功能,参与核膜破裂、纺锤体组装、染色体运动、纺锤体检查点失活等。它也在胞内膜细胞器的运输和组织中有重要功能。而且,dynein还可能参与神经细胞的迁移。破坏小鼠或果蝇中的dynein活力会导致胚胎在发育早期死亡或神经退行性疾病。通常认为,dynein通过另一类蛋白复合物dynactin与需运输的膜类“货物”(如细胞器)或需附着的着力部位结合,其选择性由dynactin决定。由于dynein结构和功能的复杂性,目前对其活性的调控机理所知甚少。近来发现,Lis1、NudE和dynein通过相互作用组成了一条在进化上保守通路。在霉菌Aspergillus中,该通路与细胞核在菌丝内的均匀分布有关。在哺乳动物中,由于Lis1水平的下降可因神经细胞迁移的缺陷而导致I型无脑回病(Lissencephaly),该通路被认为与神经细胞定向迁移有关。无脑回病患者智力低下、寿命短,多数死于童年期,病理特征为大脑平滑,即缺少可增加大脑表面积的脑回。在中枢神经系统发育早期,神经元均由位于室区(Ventricular zone)的神经干细胞经分裂、定向迁移和分化而来,并由此形成成人大脑皮层的六层神经元结构。所以,神经元前体细胞的正常迁移对其恰当的分化及大脑结构的形成非常重要。Mitosin是我们长期研究的一个染色体动粒(kinetochore)蛋白,很可能与细胞的有丝分裂过程有关。为了解与mitosin相关的调控络,我们通过酵母双杂交系统筛选其结合蛋白时得到了NudE及其同源蛋白Nudel,这使得我们能从有丝分裂的独特角度去研究它们的功能。我们发现,与mitosin类似,Nudel和NudE在M期也被特异地磷酸化,这种修饰可调节Nudel和dynein从纺锤体两极解离的速率,还能增强与Lis1的亲合力,从而可能调节dynein的活性。而且,阻止Nudel与Lis1或dynein的结合可破坏dynein在M期介导的向纺锤体两极运输动粒上的检查点蛋白的功能。此后我们又发现,消除了与Lis1或dynein相互作用的Nudel突变体使得胞内依赖于dynein运输的各种细胞器发生弥散性分布。其中,不与Dynein相互作用的Nudel突变体还造成细胞器负向运动的速率和频率明显减少,而运动的持续性江西向国家积极申报设立昌九自贸区则不受影响,表明Nudel对Dynein介导的囊泡运输有着重要的影响。而且,用RNA干扰降低内源性Nudel的水平也可引起细胞器的分散,并导致细胞死亡。因此,我们认为,Nudel和NudE是dynein驱动活力的正调控因子。这些发现已发表在《Mol. Cell. Biol.》和《J. Cell Biol.》等重要国际学术刊物上。

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